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當?shù)貢r間5月16日，第26屆美國基因與細胞治療學會 （ASGCT）年會拉開帷幕，當天，大會決定將“2023年創(chuàng)始人獎”（the Society’s 2023 Founders Award ）頒發(fā)給美國波士頓兒童醫(yī)院血液學/腫瘤科主任大衛(wèi)·威廉姆斯（David A. Williams），旨在表彰大衛(wèi)·威廉姆斯在基因治療領(lǐng)域表現(xiàn)出的“杰出的領(lǐng)導力、創(chuàng)造力和創(chuàng)新力”。2022年，該獎頒給了前NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）主任弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）。
在會議現(xiàn)場，大衛(wèi)·威廉姆斯發(fā)表了題為“The maturation of hematopoietic stem cell （HSC） gene therapy: Of mice and men”的演講，回顧了四十年間造血干細胞（HSC）技術(shù)的發(fā)展，他說：“我更像是一個造血干細胞生物學家，而不是一個真正的基因治療師?！?/span>
大衛(wèi)·威廉姆斯的研究成果包括：探究多功能的細胞因子——克隆白細胞介素-11，在化學耐藥性方面做出突破，開發(fā)第一個用于臨床前研發(fā)的X連鎖慢性肉芽腫病小鼠模型，以及改進病毒載體設計等。
此外，大衛(wèi)·威廉姆斯還介紹了他與其他科學家共同建立的Translatlantic Gene Therapy Consortium聯(lián)盟。該聯(lián)盟旨在促進基因治療領(lǐng)域的交流與合作，推動基因治療技術(shù)的應用和發(fā)展，將于10月在歐洲基因與細胞治療學會（ESGCT）年會上舉行相關(guān)會議，屆時將有來自世界各地的專家學者，共同探討基因治療領(lǐng)域的最新進展和未來發(fā)展方向，促進該領(lǐng)域的跨國合作和創(chuàng)新。
2021年，Williams和他的團隊在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)布研究稱，他們創(chuàng)新開發(fā)了一種“shmiR”載體，有助于推進鐮狀細胞?。?/span>SCD）的研發(fā)。鐮狀細胞?。?/span>Sickle cell disease，SCD）是一種由遺傳缺陷引起的血液系統(tǒng)疾病，屬于紅細胞病的范疇。該病會使得鐮狀細胞難以通過微小的血管，導致組織缺氧、疼痛和器官損傷。此外，由于鐮狀細胞易于堵塞血管，血流不暢還會導致患者發(fā)生急性疼痛危機等并發(fā)癥。
而大衛(wèi)·威廉姆斯發(fā)現(xiàn)的這種“shmiR”載體，可以使嵌入在microRNA（短鏈非編碼RNA分子）中的短發(fā)夾（sh）RNA（一種人工合成的核糖核酸分子）在紅細胞中產(chǎn)生特異性表達。接著，紅細胞把將短發(fā)夾RNA視為內(nèi)源性microRNA進行處理，而這又會進一步引發(fā)BCL11A基因敲低（BCL11A是一種人類基因，BCL11A基因敲低被認為可能有助于治療鐮狀細胞貧血等血液系統(tǒng)疾?。?，從而使得胎兒血紅蛋白（HbF）得到顯著誘導，以此來治療鐮狀細胞病和其他血液疾病。
大衛(wèi)·威廉姆斯將這種方法稱為“逆轉(zhuǎn)生理開關(guān)”，它增加了原本該在出生后不久就被關(guān)閉的HbF，同時降低鐮狀血紅蛋白（HbS）的含量。相比之下，接受傳統(tǒng)羥基脲治療的SCD患者雖然也會顯示HbF的增加，但不會降低HbS的含量。Williams介紹道，簡單來說，通過使用shmiR載體敲低BCL11A基因，可以使HbF的表達上升并減少HbS的含量，此方法在治療鐮狀細胞病方面具有很大的潛力。目前，NIH正在招募該研究的II期臨床試驗參與者。
不過，雖然故事聽起來鼓舞人心，但現(xiàn)實往往面臨更多問題。臨床醫(yī)生觀察到SCD和其他患者在移植造血干細胞后，患白血病的風險有所增加。此外，團隊使用單細胞測序技術(shù)，來監(jiān)測離體治療期間的基因組損傷，并測試某些SCD患者的基線突變負擔（baseline mutation burden，個體在正常生理狀態(tài)下，某一段DNA序列上的突變數(shù)目）是否升高。結(jié)果顯示，離體治療沒有造成SCD特異性突變，但基因治療后驅(qū)動突變卻有所增加。同時，該團隊正在測試各種條件，試圖避免在體外操作（將生物體或其組織、細胞從其自然環(huán)境中取出，進行人工培養(yǎng)和實驗操作的過程）時，對SCD患者的造血干細胞（HSC）造成損害。
最后，大衛(wèi)·威廉姆斯還討論了近期批準用于腦白質(zhì)病變伴隨睪丸酮缺乏癥（CALD）的Skysona產(chǎn)品。CALD是一種毀滅性的遺傳性疾病，該疾病主要影響兒童，在5歲左右開始出現(xiàn)進行性精神惡化、肌陣攣、言語困難等癥狀，最終導致失明、失聽、失智、癱瘓及死亡。目前該疾病無完全治愈的方法，但干細胞移植和基因治療等新興技術(shù)顯示出一定的療效。
Skysona是一種基因治療產(chǎn)品，由美國藍鳥生物公司（Bluebird Bio, Inc.Williams）生產(chǎn)。Skysona于2021年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，成為全球首個獲得商業(yè)化上市許可的基因治療藥物，有望為CALD等罕見遺傳性疾病的治療開辟一條新途徑。Williams表示，第一個接受Skysona的患者于三月份在波士頓兒童醫(yī)院接受了注射，其他幾位患者正在準備中?！斑@表明，基因治療可能成為治療CALD等疾病的有效方法，但仍需要進一步的研究和臨床實踐來確認其安全性和療效?！贝笮l(wèi)·威廉姆斯說道。