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近日，中國科學(xué)院院士、南方科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長張明杰團(tuán)隊的研究助理教授劉曉天與華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)中心教授于洪軍、副研究員張敏深度合作，解析了真菌細(xì)胞壁合成關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器的三維結(jié)構(gòu)，并揭示抗真菌藥物的全新潛在作用機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于《自然》。
β-1,3-葡聚糖是真菌細(xì)胞壁特有的核心組成成分，對多種致病真菌的生存能力發(fā)揮至關(guān)重要的作用。以破壞β-1,3-葡聚糖合成為目標(biāo)而開發(fā)出的棘白菌素類藥物自19世紀(jì)問世以來就成為臨床上廣泛使用的一線抗真菌藥物。然而，真菌細(xì)胞壁β-1,3-葡聚糖的合成機(jī)理，以及棘白菌素類抗真菌藥物的作用機(jī)制，在臨床上廣泛出現(xiàn)的耐藥性來源等一系列問題，嚴(yán)重阻礙了靶向β-1,3-葡聚糖合成的新型抗真菌藥物開發(fā)。
針對上述問題，研究團(tuán)隊運(yùn)用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)（Cryo-EM）解析了真菌β-1,3-葡聚糖合成酶FKS1的高分辨率結(jié)構(gòu)（3.4埃），首次報道了其獨(dú)特的分子全貌，揭示了其參與β-1,3-葡聚糖合成的關(guān)鍵元件。系統(tǒng)性的突變結(jié)合體內(nèi)、體外的功能分析進(jìn)一步驗證了FKS1的催化合成和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，并揭示了在多種致病真菌中保守的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)。
接下來，研究人員解析了臨床上最常見的代表性耐藥突變體FKS1-S643P的高分辨率電鏡結(jié)構(gòu)（3.5埃），結(jié)構(gòu)比對分析發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)突變會引起耐藥突變熱點(diǎn)區(qū)域的Y638和F639發(fā)生明顯的構(gòu)象變化，并最終引起附近脂分子的重排，提示了一種耐藥性產(chǎn)生的獨(dú)特分子機(jī)理。
更加重要的是，研究團(tuán)隊成功摸索到了影響FKS1活性的重要突變，以及關(guān)鍵的提純和反應(yīng)條件，并成功建立了FKS1家族蛋白高效可重復(fù)的體外反應(yīng)體系，首次剔除了繁瑣的放射性標(biāo)記檢測手段，極大程度上優(yōu)化了藥物篩選體系，填補(bǔ)了領(lǐng)域內(nèi)的空白。
該研究描繪了真菌葡聚糖合成酶FKS1的三維結(jié)構(gòu)，成功闡釋了其分子機(jī)制，鑒定了發(fā)生耐藥性突變的關(guān)鍵氨基酸及其潛在的耐藥機(jī)制，為今后研究以及開發(fā)新型抗真菌藥物夯實(shí)了基礎(chǔ)。審稿人一致對于此工作給予了高度評價，認(rèn)為它是領(lǐng)域內(nèi)的重要突破。
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