2023-12-28 11:56:16

一滴血預(yù)測(cè)未來(lái)疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)旦學(xué)者構(gòu)建首個(gè)基于蛋白質(zhì)組學(xué)的多疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

蛋白質(zhì)是生命過(guò)程中的重要執(zhí)行者，從酶的催化到免疫的調(diào)控，都離不開(kāi)蛋白質(zhì)的參與。高通量蛋白質(zhì)測(cè)序技術(shù)的發(fā)展為生物醫(yī)學(xué)和臨床研究提供了全新的視角和豐富的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步與人工智能算法的交叉融合，為解析疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及臨床診療實(shí)踐提供前所未有的契機(jī)。

2023年11月28日(當(dāng)?shù)貢r(shí)間)，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒研究員、馮建峰教授團(tuán)隊(duì)與附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)合作，于期刊Nature Communications發(fā)表題為"Plasma proteomic profiles predict individual future health risk"的研究論文?；谘獫{蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)和人工智能算法研發(fā)了全新的蛋白風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，實(shí)現(xiàn)對(duì)未來(lái)多種疾病及死亡等重大健康結(jié)局的預(yù)測(cè)，并驗(yàn)證其在臨床應(yīng)用中的價(jià)值。研究結(jié)果支持血漿蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的廣闊應(yīng)用前景，對(duì)疾病早期預(yù)警與精準(zhǔn)防控具有重要意義。

圖1. 該課題研究思路

研究團(tuán)隊(duì)基于英國(guó)生物樣本庫(kù)(UK Biobank)隊(duì)列數(shù)據(jù)，對(duì)其45種常見(jiàn)疾病及死亡進(jìn)行了中位數(shù)時(shí)長(zhǎng)超14年的追蹤隨訪。其中45種結(jié)局涵蓋國(guó)際疾病分類第十版中的(International Classification of Disease 10th Revision, ICD-10)全因死亡和全部系統(tǒng)性疾病，包括感染性、血液、內(nèi)分泌、精神、神經(jīng)、感官、循環(huán)、呼吸、消化、皮膚、肌肉骨骼、泌尿生殖和癌癥等重大健康結(jié)局。研究采用迄今為止全球最大的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)(52,006被試)，通過(guò)對(duì)OLINK平臺(tái)檢測(cè)的1,461種血漿蛋白質(zhì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行建模分析，開(kāi)發(fā)了一款全新的基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的蛋白風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(Proteomic Risk Score, ProRS)，該評(píng)分對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、糖尿病、肺癌、前列腺癌預(yù)測(cè)效能超85%，對(duì)全因死亡、癡呆、腎衰竭、肥胖、慢性肺栓塞預(yù)測(cè)效能超80%。

共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授表示：“既往針對(duì)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究往往聚焦于研究人員各自感興趣的某類疾病，且更多局限于小樣本橫斷面的病例-對(duì)照研究；該研究首次采用超5萬(wàn)例個(gè)體的血漿蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)并探究其對(duì)多種縱向健康終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)效用，是一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的工作?！?/span>

圖2. ProRS對(duì)各疾病及死亡的關(guān)聯(lián)散點(diǎn)圖和風(fēng)險(xiǎn)分層圖

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高水平ProRS個(gè)體相較于低水平個(gè)體，其所有系統(tǒng)性疾病的發(fā)生率和全因死亡率均顯著升高，且ProRS與年齡和性別顯著相關(guān)。將ProRS三等分把人群劃分為高、中、低ProRS人群后，可觀測(cè)到高ProRS人群，其16種疾病和4種特定原因死亡的發(fā)生率較低ProRS人群增加超過(guò)5倍，特別是在呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)引起的死亡、癡呆、糖尿病和肥胖中，其風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)20倍。這表明ProRS和整體健康密切相關(guān)。

圖3. ProRS對(duì)比不同預(yù)測(cè)因子組合

該研究還深入探討了ProRS的預(yù)測(cè)能力。單獨(dú)使用ProRS預(yù)測(cè)時(shí)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型在10個(gè)結(jié)局中得到的Harrell C指數(shù)超過(guò)0.8。在絕大部分結(jié)局中，單獨(dú)ProRS的預(yù)測(cè)表現(xiàn)較常用的三組預(yù)測(cè)因子相當(dāng)或更好，包括年齡+性別、血清指標(biāo)(SERUM,25個(gè)指標(biāo))或臨床因子組合(PANEL,54個(gè)指標(biāo))；且在一部分結(jié)局中，單獨(dú)ProRS的表現(xiàn)顯著優(yōu)于血清指標(biāo)和ProRS的組合，說(shuō)明ProRS包含有更豐富的預(yù)測(cè)信息。

圖4. ProRS的校準(zhǔn)曲線和決策曲線

進(jìn)一步，該研究評(píng)估了預(yù)測(cè)模型的臨床效用，采用了模型校準(zhǔn)和決策曲線分析。不同預(yù)測(cè)指標(biāo)組合都顯示出良好的校準(zhǔn)。在決策曲線分析中，和常用的兩組預(yù)測(cè)因子相比(年齡+性別、臨床因子組合)，僅基于ProRS的模型在大多數(shù)疾病中顯示出更大的凈效益。在常用的兩組預(yù)測(cè)因子基礎(chǔ)上，添加ProRS可以顯著觀測(cè)到臨床效用的提升，且與單獨(dú)使用ProRS表現(xiàn)相近。在特定的決策閾值范圍內(nèi)，ProRS甚至比不同預(yù)測(cè)因子組合表現(xiàn)出更高的凈效益，說(shuō)明ProRS的具有較好的臨床應(yīng)用潛在價(jià)值。

“本研究的結(jié)果非常令人興奮，我們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)可以對(duì)多種疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)具有很好的預(yù)測(cè)效能，并且在相當(dāng)一部分疾病中蛋白質(zhì)的預(yù)測(cè)表現(xiàn)顯著優(yōu)于既往臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。這一結(jié)果證明蛋白質(zhì)組學(xué)是未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)療的絕佳切入點(diǎn)，讓人對(duì)其未來(lái)的應(yīng)用前景充滿希望，一滴血預(yù)測(cè)未來(lái)疾病風(fēng)險(xiǎn)或?qū)⒄娴膶?shí)現(xiàn)?！惫餐ㄓ嵶髡撸瑥?fù)旦類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒研究員表示。

圖5. 蛋白在系統(tǒng)性健康疾病預(yù)測(cè)中的作用

最后，該研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)夏普值(SAHP value)對(duì)血漿蛋白重要度進(jìn)行排序，結(jié)果表明一些蛋白質(zhì)在預(yù)測(cè)多種系統(tǒng)疾病及死亡結(jié)局中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。例如，在對(duì)所有系統(tǒng)疾病及全因死亡的預(yù)測(cè)中，GDF15的重要度都位居前1%。此外CDCP1、CXCL17、EDA2R和HAVCR1在超過(guò)10個(gè)系統(tǒng)疾病中也均表現(xiàn)出重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。隨后，研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)展示了癌癥和癡呆兩種備受關(guān)注的疾病。以癌癥為例，較高的血漿CXCL14、GDF15、HAVCR1、CDCP1、TSPAN1、LTBP2和ACTA2可能會(huì)導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高，而較高的血漿RET水平顯示出保護(hù)作用。對(duì)于癡呆，NEFL、BCAN、GFAP和GDF15是影響疾病風(fēng)險(xiǎn)的主要蛋白質(zhì)，ACTA2、LTBP2和NCS1是新發(fā)現(xiàn)的與癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的重要蛋白。這些標(biāo)志物為疾病早期識(shí)別和治療干預(yù)提供了新的潛在靶點(diǎn)，也為臨床實(shí)驗(yàn)和研究提供新的方向。

復(fù)旦類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院馮建峰教授表示：“本研究中發(fā)現(xiàn)的重要蛋白對(duì)相關(guān)疾病的預(yù)防策略和治療措施提供了重要靶點(diǎn)。未來(lái)課題組將聚焦于如阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁、焦慮等與腦相關(guān)的重大疾病，進(jìn)一步圍繞蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)與神經(jīng)精神疾病的關(guān)系開(kāi)展研究，發(fā)掘新的蛋白標(biāo)志物并探究其內(nèi)在機(jī)制，為腦疾病早期診斷、預(yù)測(cè)和進(jìn)展評(píng)估奠定理論基礎(chǔ)?！?/span>

此外，馮建峰教授補(bǔ)充道：“研究院也在積極推動(dòng)腦體檢項(xiàng)目，希望將多年積累的腦科學(xué)研究成果應(yīng)用到老百姓體檢中；相信不遠(yuǎn)的將來(lái)，大家都可以享受到國(guó)家對(duì)于我們科研投入帶來(lái)的回報(bào)?！?/span>

復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院的博士后尤佳、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士生郭鈺、張一為共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院馮建峰教授、程煒研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授為論文共同通訊作者。

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